帕博利珠單抗的群體藥代動力學（Pop-PK）分析是基于臨床研究。然而，真實世界中的人群，遠比臨床研究中更復雜多樣。

2022年11月，發表在《Lung Cancer》的一項研究，在日本非小細胞肺癌（NSCLC）人群中進行了一項真實世界中帕博利珠單抗的Pop-PK分析，并分析了暴露、治療效果和生存率的關系。

帕博利珠單抗合理使用還有優化空間

免疫檢查點抑制劑（ICIs）已成為癌癥治療的新支柱，改善了許多種類癌癥的長期生存情況。

帕博利珠單抗單藥或聯合化療，已成為NSCLC的標準治療。其療效良好毋庸置疑，但確切的療效生物標志物仍有待探索，且還需注意其免疫相關不良事件（irAE）的毒性特征。

對于常規化療藥物，血藥濃度與療效和不良事件的關系，已被充分認識。對于ICI，已經基于參與臨床研究患者的藥代動力學（PK）數據，進行了群體藥代動力學分析（Pop-PK），以優化劑量。帕博利珠單抗1期研究使用了三種基于體重的給藥劑量。根據Pop-PK分析，采用了固定劑量200 mg Q3W，最近還批準了400 mg Q6W給藥方案。

然而，Pop-PK分析使用的數據主要來自適合參加臨床研究的器官功能良好的西方年輕人群。在臨床實踐中，帕博利珠單抗可用于器官功能障礙患者、老年人以及有惡病質等代謝紊亂的患者。因此，臨床中帕博利珠單抗的PK很可能偏離Pop-PK分析。

最近的研究表明，惡病質是帕博利珠單抗治療NSCLC患者不良預后因素，可能影響帕博利珠單抗清除率（CL），但對此的研究還不夠深入。利用真實世界數據考察帕博利珠單抗PK與療效的關系，有助于在臨床實踐中合理使用該藥物，并闡明惡病質等特殊人群的真實特點。

真實世界研究：治療早期CL降低 應答和生存可能更優

發表在《Lung Cancer》的該項研究，對日本的NSCLC患者進行了Pop-PK分析，并分析了暴露、治療效果和生存率的關系。

納入76例患者的270份血樣，這些患者在2017年3月～2018年12月接受帕博利珠單抗200 mg Q3W治療。

在這一人群中，估計中位CL為0.104 L/d，約為西方歷史數據的一半（0.22～0.257 L/d）。

總體上，帕博利珠單抗的CL隨時間推移而減少，一些人群在治療早期顯示CL增加，而另一些人群顯示CL隨時間推移而減少。

將隨時間變化的CL按四分位數分層時，CL降低組的治療應答和生存顯著優于CL升高組，盡管該組包含更多的惡病質患者。

詳細分析提示，帕博利珠單抗治療應答的患者人群總體狀況改善，蛋白質分解代謝降低，CL進一步降低。

因此，在帕博利珠單抗治療中獲益的人群，在治療早期CL可能降低，這可能是一個預測和預后因素。

體型較小患者帕博利珠單抗有過量可能

該研究對真實世界中的日本NSCLC患者進行了帕博利珠單抗的Pop-PK分析?；颊呷巳喊≒S≥2的9例患者（12%）和三線或更后線接受帕博利珠單抗治療的6例患者（8%）。

該研究將參與者按照相對CL[rCL，rCL=CL2（第3周期的CL）/CL1（第1周期的CL）]四分位數分層為4組，從低到高分別為Q1、Q2、Q3、Q4。通過評估rCL，發現Q1隊列具有更好的療效和生存，而Q1隊列中包括不少格拉斯哥預后評分（GPS）2的惡病質患者。

帕博利珠單抗血清濃度在Q1和Q4之間相似，血藥濃度與療效和生存率之間無明顯的相關性。這些結果提示，Q1隊列良好的療效和生存不是由于帕博利珠單抗的血清濃度或帕博利珠單抗的CL降低。相反，可能是由于帕博利珠單抗的治療作用導致蛋白質分解代謝減少和惡病質改善，從而降低了帕博利珠單抗的CL。在治療有效的人群中發現CL降低，這提示rCL可能有助于預測帕博利珠單抗的預后。

在這項研究中，日本人群估計CL為0.104 L/天，約為西方人歷史數據的一半（0.22～0.257 L/天）。本研究考察了帕博利珠單抗劑量從2 mg/kg Q3W變為200 mg Q3W時，按體表面積的曲線下面積比率，發現在體表面積較小的人群中，曲線下面積增加了3倍，這表明體型較小的患者有帕博利珠單抗過量的可能性。

在日本，anamorelin最近被批準用于治療與NSCLC、胃癌、胰腺癌和結直腸癌相關的癌癥惡病質。anamorelin聯合帕博利珠單抗是否能改善惡病質，以及帕博利珠單抗的PK和治療效果尚需進一步研究。

總之，由于體型差異，日本患者對帕博利珠單抗的暴露高于西方患者，并且治療早期CL的變化可能指示治療應答和生存。

（選題審校：吳紫陽 編輯：余霞霞）
（本文由北京大學第三醫院藥劑科翟所迪教授及其團隊選題并審校，環球醫學資訊編輯完成。）

參考資料：
Lung Cancer. 2022 Nov;173:35-42.
Early change in the clearance of pembrolizumab reflects the survival and therapeutic response: A population pharmacokinetic analysis in real-world non-small cell lung cancer patients
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36116168/